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Illustration einer Attacke von weißen Blutkörperchen gegen eine Tumorzelle. Alleine ist das Immunsystem im Kampf gegen Krebs aber oft überfordert.

Analkarzinom

Wissenschaftler testen Prinzip gegen Krebs, das mit Nobelpreis ausgezeichnet wurde

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Die Frankfurter Mediziner Claus Rödel und Emmanouil Fokas über ihre Studie zu einer kombinierten Radiochemo- und Immuntherapie, die die Deutsche Krebshilfe fördert.

Bösartige Tumore des Analkanals gehören zu den seltenen Krebsarten – gleichwohl nimmt ihre Zahl zu. Die bisherige Standardbehandlung besteht aus einer Radiochemotherapie, bei der Bestrahlungen und Zytostatika – zellschädigende Medikamente – kombiniert werden. Damit bleibt den meisten Patienten eine radikale Operation und in der Folge ein dauerhafter künstlicher Darmausgang erspart. Die Heilungschancen sind allgemein sehr gut. Das trifft jedoch nicht mehr zu, wenn der Tumor bereits lokal fortgeschritten ist und sich möglicherweise auch schon in die benachbarten Lymphknotenstationen ausgebreitet hat.

Wissenschaftler wollen nun untersuchen, ob diesen Patienten effektiver zu helfen ist, wenn die Radiochemotherapie um eine begleitende Immuntherapie ergänzt wird. Dazu startet Ende November an 20 klinischen Zentren in Deutschland eine Studie mit Namen „RADIANCE“, die Leitung hat die Klinik für Strahlentherapie am Frankfurter Universitätsklinikum. Parallel dazu gibt es ein umfangreiches Begleitforschungsprogramm, an dem das Deutsche Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK) und das Loewe-Zentrum Frankfurt Cancer Institute beteiligt sind.

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Die klinische Studie wird von der Deutschen Krebshilfe mit rund einer Million Euro gefördert. Im Gespräch mit der Frankfurter Rundschau erzählen die beiden Studienleiter Claus Rödel, Direktor der Klinik für Strahlentherapie in Frankfurt, und der leitende Oberarzt Emmanouil Fokas, welche Erkenntnisse sie sich von der Studie erhoffen.

Strahlen schädigen bösartige Zellen und machen sie empfindlicher gegenüber der Immuntherapie.

Ihre Studie richtet sich an Menschen mit lokal fortgeschrittenem Analkarzinom. Welche Patienten könnten nach bisherigem Wissensstand am besten von einer kombinierten Radiochemo- und Immuntherapie profitieren?
Claus Rödel: Seit mehr als 40 Jahren besteht die Standardtherapie aus einer Bestrahlung und einer parallelen Chemotherapie mit den Substanzen 5-Fluorouracil und Mitomycin C. Wenn der Tumor noch sehr klein ist, eine Größe von zwei bis maximal vier Zentimetern nicht überschreitet, und keine Metastasen in den umliegenden Lymphknoten vorliegen, lassen sich damit exzellente Resultate erzielen. Das trifft auf die meisten Patienten zu, denn Analkarzinome werden häufig früh entdeckt, weil man beim Stuhlgang frühzeitig merkt, wenn im Bereich des Schließmuskels etwas wächst. Deshalb sind Analkarzinome in der Regel auch sehr gut heilbar. Ist der Tumor allerdings bereits größer als vier Zentimeter und hat in seiner unmittelbaren Umgebung schon zu Lymphknotenmetastasen – nicht Fernmetastasen – geführt, dann wirkt die Radiochemotherapie zwar immer noch gut, ist aber bei weitem nicht mehr so erfolgreich. Bei etwa 30 bis 40 Prozent dieser Patienten lässt sich der Tumor nicht vollständig heilen oder kehrt zurück. Diese Ergebnisse müssen verbessert werden.

Wie soll das gelingen?
Emmanouil Fokas: Bei Untersuchungen, die wir hier an der Klinik für Strahlentherapie zur Tumorbiologie des Analkarzinoms gemacht haben, zeigte sich, dass dem Immunsystem bei dieser Krebsart eine besonders große Bedeutung zukommt. Vereinfacht ausgedrückt bedeutet das: Wenn der Körper die Radiochemotherapie beim Kampf gegen die bösartigen Zellen mit einer eigenen Immunreaktion unterstützt, ist die Behandlung viel effektiver. Um dem Abwehrsystem auf die Sprünge zu helfen, setzen wir ein neues Medikament ein, einen sogenannten Checkpoint-Inhibitor, der Bremsen im Immunsystem lösen soll.

Handelt es sich dabei um das Prinzip, für dessen Entdeckung es 2018 den Nobelpreis für Medizin gab?
Fokas: So ist es. Die beiden Preisträger stellten fest, dass Tumore im Immunsystem eine Blockade initiieren können. Löst man diese mit Hilfe eines Checkpoint-Inhibitors, dann kann die körpereigene Abwehr wieder sehr viel besser arbeiten. Und kombiniert man einen solchen Wirkstoff nun mit einer klassischen Radiochemotherapie, so müsste es zu einem Synergieeffekt kommen. Das klingt gut – und wir vermuten auch, dass sich auf diese Weise die Heilungsraten steigern lassen.

Mit unserer Studie wollen wir testen, ob sich diese Annahme in der Praxis tatsächlich bewährt. Es handelt sich dabei um eine randomisierte Studie. Das heißt, die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip dem einen oder anderen Therapiearm zugewiesen. Insgesamt sollen 168 Männer und Frauen an dieser Studie teilnehmen. Eine Hälfte wird die Standard-Radiochemotherapie erhalten, die andere Hälfte zusätzlich noch eine Immuntherapie mit dem Medikament Durvalumab bekommen.

Emmanouil Fokas ist leitender Oberarzt und stellvertretender  Direktor der Klinik für Strahlen- therapie und Onkologie am Universitätsklinikum Frankfurt.

Bei welchen Krebsarten werden solche immuntherapeutischen Wirkstoffe heute bereits eingesetzt?
Rödel: Routinemäßig gibt man sie bereits bei einigen Formen des maligen Melanoms – des Schwarzen Hautkrebses – sowie beispielsweise bei Harnblasen- und Nierenkarzinomen, allerdings nur im metastasierten Stadium. Eine Ausnahme bildet der Lungenkrebs. Bei nicht-kleinzelligen Tumoren der Lunge, die nicht operabel sind, erhalten die Patienten eine Radiochemotherapie und bekommen bei uns am Universitätsklinikum Frankfurt anschließend noch eine Immuntherapie einem Checkpoint-Inhibitor – auch, wenn noch keine Fernmetastasen diagnostiziert wurden. Die Erfahrung damit hat gezeigt, dass die zusätzliche Gabe dieses Immuntherapeutikums das Gesamtüberleben verbessert.

Welche Kriterien müssen Tumore erfüllen, damit Checkpoint-Hemmer wirken?
Rödel: Es gibt gewisse molekulare Faktoren, die damit assoziiert sind, ob diese Medikamente anschlagen oder nicht. Ein solcher Marker ist das Protein PD-L1 auf der Oberfläche von Tumorzellen. Seine Existenz kann anzeigen, dass der Tumor eine Bremse des Immunsystems ausgelöst hat und somit auf einen Checkpoint-Inhibitor ansprechen würde. Allerdings lässt sich dieser Zusammenhang nicht bei allen Tumoren herstellen. Bei manchen Patienten korreliert der Nachweis des PD-L1-Proteins mit einem Ansprechen auf diese Immuntherapie, bei anderen nicht. Warum sich das so verhält, wissen wir bislang nicht genau. Deshalb werden in unsere Studie nicht nur Patienten eingeschlossen, bei denen dieser Marker stark ausgeprägt ist. Wir hoffen, im Laufe der Studie mehr über diese Zusammenhänge herauszufinden.

Bei Lungenkrebs sprechen Tumore mit besonders vielen Mutationen oft gut auf Immuntherapien an. Trifft das auch auf andere Krebsarten zu?
Fokas: Tumore mit einer hohen Mutationslast sprechen tatsächlich eher auf Immuntherapien an, aber auch solche, bei deren Entstehung ein Virus beteiligt war. Das Analkarzinom gehört zu dieser Gruppe. Es kann mitausgelöst werden durch ein Virus, das dann zwar nicht die einzige Ursache, aber doch ein Co-Faktor der Krebsentstehung ist. Dabei handelt es sich um humane Papillomviren, die auch beim Zervixkarzinom, dem Gebärmutterhalskrebs, eine wichtige Rolle spielen.

Warum werden Checkpoint- Inhibitoren dann nicht auch bei Gebärmutterhalskrebs getestet?
Fokas: Im frühen Stadium operiert man diese Tumore, im fortgeschrittenen Stadium wird eine Radiochemotherapie eingesetzt. Einige Studiengruppen befassen sich jedoch schon mit der Kombination der Radiochemotherapie mit einer Immuntherapie auch für diesen Tumor.

Wie genau funktioniert das Zusammenspiel von Bestrahlung, Chemo- und Immuntherapie? Ist die gelöste Bremse im Immunsystem ein Effekt, der zusätzlich entsteht und quasi obendrauf kommt? Oder sorgt die Immuntherapie dafür, dass die Radiochemotherapie besser wirkt?
Rödel: Eine alleinige Immuntherapie kann bewirken, dass ein Tumor stärker als vorher von der Körperabwehr angegriffen wird. Doch das reicht nicht aus, der Effekt wäre zu schwach. Bei der Radiochemotherapie sorgen die zytotoxischen – die zellschädigenden – Eigenschaften beider Verfahren dafür, dass sich der Tumor stark verkleinert oder ganz beseitigt wird. Warum Immuntherapie und Radiochemotherapie zusammen besonders gut wirken könnten, dazu gibt es verschiedene Überlegungen: So wissen wir, dass Strahlen Tumore empfindlicher gegenüber der Immuntherapie machen können, weil sie Antigene auf der Oberfläche der Tumore für das Immunsystem sichtbar machen. Das Immunsystem erkennt dann diese Antigene als Angriffsziele und bekämpft den Tumor wirksamer als vorher.

Demnach würden die Strahlen der Immuntherapie zuarbeiten.
Rödel: Das ist eine These. Eine weitere lautet, dass durch eine stärkere Immunantwort auch die Radiochemotherapie besser wirkt. Es scheint so zu sein, dass beide Therapien den Tumor schwächen und sich gegenseitig verstärken.

Claus Rödel ist Direktor der Klinik für Strahlentherapie und Onkologie am Universitätsklinikum Frankfurt und Klinischer Direktor des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen. 

Sie haben vor allem über das Wechselspiel von Strahlen und Immuntherapie gesprochen. Braucht man die Chemotherapie trotzdem noch oder ist sie nicht eher kontraproduktiv, weil sie die körpereigene Abwehr schwächt?
Fokas: Es könnte sein, dass man bei einer Strahlentherapie in Kombination mit einer Immuntherapie tatsächlich keine Chemotherapie mehr braucht. Aber das ist noch völlig unklar. Es stimmt, dass eine Chemotherapie zu einer Verringerung der weißen Blutkörperchen und eventuell zu einer erhöhten Infektanfälligkeit führen kann. Andererseits gibt es aber auch Erkenntnisse, dass eine Chemotherapie nicht nur über eine Schädigung der DNA der Tumorzellen wirkt. Manche Chemotherapien können sogar die Immunreaktion triggern. Das alles ist ein komplexes Miteinander vieler Mechanismen. Man lernt ständig etwas dazu.

Vor Jahrzehnten hat man gehofft, einmal die eine optimale Therapie gegen Krebs zu finden. Geht es inzwischen mehr in die Richtung, verschiedene Therapien zu kombinieren?
Rödel: Auf eine einzige „magic bullet“, eine geniale Substanz, zu hoffen, ist unrealistisch. Die Frage lautet deshalb eher: Wie können wir alle Waffen, die wir jetzt schon haben, am effektivsten miteinander kombinieren? Krebs-zellen sind evolutionär hochspezialisiert, ihre Mechanismen haben sich über Millionen Jahre entwickelt. Ein einzelner Wirkstoff mag einen Tumor eine Zeit lang ärgern, aber häufig bildet sich eine Resistenz. Nur wenn man mehrere Angriffslinien clever kombiniert, kann man Tumore langfristig überlisten, also heilen.

Wie sieht es mit Nebenwirkungen aus, wenn man einen Tumor dem Bombardement von gleich drei massiven Therapien aussetzt?
Fokas: Auch Immuntherapeutika sind natürlich keine Zuckerlösungen und haben Nebenwirkungen. Das können Durchfall, Entzündungen von endokrinen Organen wie der Schilddrüse und der Hypophyse sein oder Hautirritationen. Seltener können erhöhte Leber- oder Pankreaswerte sowie Lungen- und Darmreizungen auftreten. Diese Nebenwirkungen der Immuntherapie entwickeln sich schleichender als die einer Chemotherapie und können erst verspätet nach mehreren Wochen auftreten. Deshalb müssen die Patienten langfristig engmaschig beobachtet werden. Meistens sind die Nebenwirkungen aber eher mild und gut beherrschbar. Insgesamt ist die Immuntherapie meist besser verträglich als eine klassische Chemotherapie.

Für welche weiteren Krebs patienten könnte eine kombinierte Radiochemo-Immuntherapie eine Perspektive sein?
Rödel: Alle durch Viren mitverursachten Krebsarten sprechen wahrscheinlich sehr gut an. Besonders gut profitieren könnten nach heutiger Einschätzung wahrscheinlich Patientinnen und Patienten mit Gebärmutterhalskrebs, Oropharynxkarzinom – Krebs im Mundrachenraum – und mit Merkelzellkarzinom, einem seltenen Hauttumor. Alles andere muss die weitere Entwicklung zeigen.

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