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Bösartige Tumoren sehen unter dem Mikroskop „tatsächlich auch hässlich aus“, sagt der Frankfurter Pathologe Peter Wild.

Interview

„Der Computer ist nicht besser als der Mensch, aber robuster“

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Der Frankfurter Pathologe Peter Wild über hässliche Krebszellen unter dem Mikroskop, Algorithmen als Entscheidungshelfer und die Weisheit der Menge.

Der Beruf des Pathologen wird sich in Zukunft durch Künstliche Intelligenz vermutlich stark verändern. Wie hat man sich Ihren Arbeitsalltag heute vorzustellen?
Vereinfacht kann man sagen: Der Pathologe stellt die Diagnose. Meistens liegt durch klinische Untersuchungen und radiologische Befunde eine Verdachtsdiagnose vor, die durch eine Biopsie gesichert wird. Diese Probe muss ich histopathologisch untersuchen. Vor allem bei einem Tumor ist das sehr wichtig.

Wie genau läuft eine histopathologische Untersuchung ab?
Wir bereiten das Gewebe auf und betten es in Wachs ein. Diese kleinen Wachsblöcke schneiden wir in etwa zwei Mikrometer dicke Schnitte und bringen sie auf Objektträger, die wir einfärben. Das Material wird zwischen zwei Glasscheiben gepresst und dann unter dem Mikroskop begutachtet. Letztlich ist es so, dass ich farbige Bilder anschaue und sie mit jenen histologischen Bildern abgleiche, die ich in meiner Facharztausbildung kennengelernt habe. Man kann es auch anders veranschaulichen: Ich lerne auf einer Veranstaltung viele Menschen kennen und präge mir dann ein: Das ist ein Netter, das ist ein nicht so Netter und das ist ein ganz Unangenehmer.

Und die Krebszellen sind die unangenehmen Zeitgenossen...
Das Faszinierende ist, dass bösartige Tumoren unter dem Mikroskop tatsächlich auch hässlich aussehen. Es besteht also eine Korrelation zwischen der Optik und dem biologischen Verhalten. Dafür gibt es ein Regelwerk. So existieren für jeden Tumortyp Schemata, die man als Pathologe anwendet. Das ist jedoch nicht alles. Ich muss auch das Grading bestimmen, den Grad der Malignität.

Dieser besagt, wie aggressiv die Krebszellen sind?
Ja, und auch dafür gibt es je nach Krebsart Muster. Ich schaue also ins Mikroskop und frage mich: Finde ich Krebs und wenn ja, wie ausgedehnt und aggressiv ist er gemäß dieses Regelwerks.

Das machen alles Sie nur mit Hilfe des Mikroskops?
Das mache alles ich mit den Augen. Nun stellt sich die Frage, ob das auch ein Computer übernehmen kann, der es vorher an zehntausenden Fällen gelernt hat. Die Antwort lautet: Ja. Man würde dann die histologischen Präparate digitalisieren und die gleichen Bilder, die ich mir sonst im Mikroskop ansehe, auf dem Monitor anschauen. Und der Rechner beurteilt diese Bilder ebenfalls.

Peter Wild

Was wäre der Vorteil davon?
In diesem Zusammenhang spielen zwei Begriffe eine Rolle: Zum einen geht es um die Inter-Observer-Variabilität. Sie beschreibt die Möglichkeit, dass ein anderer Pathologe zu einem anderen Ergebnis kommt. Die Intra-Observer-Variabilität wiederum bezieht sich auf meine eigene Schwankungsbreite. Wenn ich montagmorgens zur Arbeit gehe, bin ich meistens ausgeruht. Am Freitagabend ist das nicht mehr ganz so der Fall. Es kann sein, dass ich nicht mehr so schnell bin in meiner Entscheidung. Abhängig vom Tag und der Uhrzeit kann meine Form geringfügig schwanken. Darum schaue ich schwierige Befunde auch gerne am nächsten Tag noch ein zweites Mal an. Der Anspruch ist, dass ich eigentlich zum gleichen Ergebnis kommen müsste. Das ist eine grundsätzliche Schwierigkeit in meinem Beruf: Diagnostik ist nicht immer Schwarz-Weiß, auch wenn viele klinische Kollegen das gerne so hätten. Diagnostik ist manchmal auch ein bisschen grau.

Und in diesen Fällen tut sich der Computer mit einer eindeutigen Diagnose leichter?
Der Computer ist nicht besser als er Mensch, aber er ist robuster, weil er stets gleich arbeitet. Er wird immer an einem schwarz-weißen Ergebnis trainiert: Das ist Krebs, das ist kein Krebs, das sind die unterschiedlichen Gradings.

Wer gibt ihm das vor? Die Diagnosen, an denen der Computer lernt, müssen ja korrekt sein.
Die „Ground Truth“, die Grundwahrheit, ist ein großer Streitpunkt. Natürlich muss ich dem Rechner zum Lernen richtige Ergebnisse vorgeben. Es gibt aber in der Medizin und in der Pathologie keine Ground Truth. Das habe ich bei meiner früheren Stelle in Zürich bewiesen. Allen dort tätigen 18 Pathologen wurden Zellkerne vorgelegt. Die Kollegen sollten sie einer von sechs Kategorien zuordnen, die in Abstufungen von „sicher bösartig“ über „eher bösartig“ bis zu „sicher gutartig“ reichten. Das Ergebnis war verblüffend: Manche Pathologen trafen immer sehr harte Entscheidungen, andere hingegen legten sich nie fest und zielten tendenziell stets in die Mitte. Beides ist nicht gut. Woran aber trainiere ich jetzt den Computer? Die Zauberformel lautet: „The Wisdom of the Crowd“, die Weisheit der Menge. Der Computer lernt nur an solchen Fällen, bei denen sich viele Pathologen einig sind. Das heißt in der Konsequenz: Der Computer wird am Ende so gut sein wie ein gutes Mittelmaß der Pathologen. Da wird er niemals drunter gehen. Er wird vielleicht die besten Pathologen nicht überholen, aber entscheidungsschwache stützen.

Wird der Computer ständig gefüttert, damit sein Wissen wächst?
Genau das passiert aktuell in einer großen Krebsklinik in New York, dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Dort lernt ein Algorithmus mit Namen Paige AI das gesamte Klinikarchiv der vergangenen Jahrzehnte auswendig, insgesamt etliche Millionen Fälle, die alle von mehreren Pathologen befundet wurden. Ich versuche das hier an der Frankfurter Uniklinik im Kleinen und starte dieses Jahr mit 24 000 Proben.

Ist denn gesichert, dass alle diese Diagnosen richtig waren?
Alle Fälle, die der Algorithmus in New York lernt, wurden noch von weiteren Pathologen begutachtet und sind eindeutig im Ergebnis. Und genauso verhält es sich auch mit den Fällen aus dem Archiv der Frankfurter Uniklinik.

Wie würden Sie einen solchen Algorithmus im Alltag nutzen?
Stellen wir uns vor, es geht um eine Patientin, bei der ich Brustkrebs diagnostiziere. Ich könnte diese Probe digitalisieren und sie mit unserem Archiv oder dem riesigen Kollektiv aus New York abgleichen. Der Rechner würde suchen, wie viele Befunde es gab, die genauso ausgesehen haben. Sagen wir einmal, er fände 600 Fälle und wüsste auch, wie diese Patientinnen auf bestimmte Therapien angesprochen und wie lange sie gelebt haben oder ob genetische Veränderungen vorlagen, die den Tumor begünstigten. Das heißt: Der Computer bestätigt meine Diagnose und gibt mir darüber hinaus weitere Informationen.

Kann der Computer prognostizieren, ob eine Behandlung anschlagen wird oder jemand für eine Immuntherapie geeignet ist?
Erste Publikationen zeigen, dass die Behandlung erfolgreicher sein kann, wenn der Rechner Therapien vorschlägt. Aktuell sind wir jedoch noch nicht in der Lage, allein am histologischen Bild ohne Zusatzuntersuchungen vorherzusagen, wie wirksam eine Behandlung sein wird. Aber das wird kommen. Momentan weiß man auch nicht mit Sicherheit, wann eine Immuntherapie anschlägt. Bekannt ist zum Beispiel, dass Patienten mit Lungenkrebs oft gut ansprechen, wenn mehr als 50 Prozent der malignen Zellen das Protein PD-L1 als Biomarker aufweisen und der Tumor viele veränderte Eiweiße enthält, also eine hohe Mutationslast hat, an der das Immunsystem sich abarbeiten kann. Derzeit kann man die Anzahl dieser veränderten Proteine noch nicht messen, das wird aber hoffentlich bald möglich sein. Ich gehe zudem davon aus, dass wir viele weitere Biomarker finden. Da sind wir noch lange nicht am Ende, weder mit den Immuntherapien noch mit den zielgerichteten Therapien und auch nicht mit der Chemotherapie. Daneben gibt es auch den Ansatz, Künstliche Intelligenz zu nutzen, um neue Medikamente zu designen.

Kann der Computer auch drohende Resistenzen erkennen?
Dabei wird er ganz sicher helfen können. Wenn man genug Daten eingespeist hat, kann man nach Mustern suchen. Mit jedem weiteren Patienten wird eine Datenbank besser, wichtig dabei ist, dass die Ergebnisse aller Nachbeobachtungen einfließen.

Bei alldem geht es ja um höchst sensible Informationen. Wie ist dabei es um den Datenschutz bestellt?
Datenschutz ist ein großes Thema. Ein Tumor ist genauso individuell wie ein Fingerabdruck. Zwar sind die Daten anonym, aber doch mit vielen Informationen angereichert, die sie interessant machen. Den Datenschutz in diesem Bereich zu regeln, wird noch Jahre dauern. Man muss sich international auf eine gemeinsame Marschrichtung einigen. Es gibt aber noch ein zweites großes Problem – und das sind die unglaublichen Datenmengen. Ein einziger histologischer Schnitt, den man digitalisiert, umfasst ein Gigabyte. Das, was in New York entsteht, reicht an die zehn Petabyte, das geht in die Größenordnung, die Google jeden Tag verarbeitet. Das kriegt man nur mit einer Cloud hin. An solchen Datenbanken arbeiten nicht nur universitäre Einrichtungen, sondern auch Firmen. Auf keinen Fall darf die Akademie den Anschluss verlieren und abhängig werden von Unternehmen.

Müssen Pathologen befürchten, dass der Computer sie einmal überflüssig macht?
Nein, für mich ist es wie ein Navigationssystem im Auto: Das ersetzt mich als Fahrer nicht, aber es macht mich zielsicherer. Als Arzt trage ich die Verantwortung – und das kann kein Algorithmus übernehmen.

Interview: Pamela Dörhöfer

Zur Person

Peter Wild (45), gebürtiger Straubinger, ist seit April 2018 der Direktor des Dr. Senckenbergischen Instituts für Pathologie am Universitätsklinikum Frankfurt. Vorher arbeitete der Pro-fessor für Pathologie am Universitätsspital Zürich.

Seine klinischen Schwerpunkte sind die Molekularpathologie sowie die Uro- und Nephropathologie. Für seine Forschungsarbeiten erhielt er 2013 den Rudolf-Virchow-Preis der Deutschen Gesellschaft für Pathologie.

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