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Das Protein (rot) muss die richtige Gestalt annehmen, damit es seine ihm zugedachte Funktion erfüllen kann.

Zellbiologie

Wie Proteine in Form kommen

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Die Zellbiologen Franz-Ulrich Hartl und Arthur L. Horwich sind in der Frankfurter Paulskirche mit dem Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis ausgezeichnet worden.

Ohne sie geht rein gar nichts: Proteine sind Bausteine des Lebens – und die Aminosäuren ihre einzelnen Glieder. Man weiß heute, dass es nicht allein auf deren korrekte Abfolge ankommt, damit ein Eiweiß die ihm zugedachte Funktion erfüllen kann. Das Protein muss auch die richtige Gestalt annehmen und darf nicht nur als langer Wurm in der Zelle liegen. Zusammen mit Tausenden anderen würde es ein schönes Gewirr geben...

Die Eiweiße schaffen es allerdings nicht alleine, sich in die passende Form zu bringen, sie benötigen dafür Unterstützung. Diese bekommen sie von sogenannten Faltungshelfern, die selbst Proteine sind. Läuft dieser Vorgang nicht korrekt ab, so stürzt es die Zelle ins Chaos. Falsch gefaltete Proteine sind eine Ursache vieler neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz, der Amyotrophen Lateral-sklerose (ALS), unter der Stephen Hawking gelitten hat, oder Morbus Parkinson. Aber sie liegen auch der Stoffwechselerkrankung Mukoviszidose zugrunde und begünstigen Alters-Diabetes.

Bis vor drei Jahrzehnten war der Mechanismus, der sich dabei abspielt, unbekannt. Die Zellbiologen Franz-Ulrich Hartl und Arthur L. Horwich haben eine molekulare Faltungsmaschinerie entdeckt, deren Prinzipien entschlüsselt und die Bedeutung für die Medizin aufgezeigt. Dafür erhielten die beiden gestern in der Frankfurter Paulskirche den mit 120 000 Euro dotierten Paul Ehrlich- und Ludwig Darmstaedter-Preis. Die hohe wissenschaftliche Auszeichnung wird seit 1952 alljährlich am 14. März, dem Geburtstag Paul Ehrlichs, verliehen. 23 Preisträger bekamen später auch den Nobelpreis.

Franz-Ulrich Hartl (62) ist Arzt und Biochemiker, seit 1997 leitet er das Max-Planck-Institut für Biochemie in München. Der Mediziner Arthur L. Horwich (67) lehrt seit 1984 an der US-amerikanischen Yale University, er forscht am „Boyer Center for Molecular Medicine“, dem „Department of Genetics“ und dem „Howard Hughes Medical Institute“.

Beide hätten „einen wichtigen Beitrag zum Verständnis neurodegenerativer Erkrankungen geleistet“, erklärte Thomas Boehm, Direktor am Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik und Vorsitzender des Paul-Ehrlich-Stiftungsrates. Das besondere Verdienst dieser „herausragenden Wissenschaftler“ bestehe aber nicht allein in der Entdeckung der Faltungshelfer, sondern auch darin, das Problem überhaupt erst gesehen zu haben.

In den 1980er Jahren habe sich niemand mehr für Proteinfaltung interessiert, weil der Prozess seit 1961 als aufgeklärt galt; der US-Amerikaner Christian Anfinsen war dafür 1972 mit dem Chemie-Nobelpreis ausgezeichnet worden. Er hatte gezeigt, dass entfaltete Proteine im Reagenzglas selbstständig wieder ihre dreidimensionale Form annehmen. Deshalb ging man davon aus, dass sie allein durch die in der Abfolge der Aminosäuren enthaltenen Informationen zu ihrer Gestalt finden.

Die Preisträger: Arthur L. Horwich (links) und Franz-Ulrich Hartl.

Seit Hartl und Horwich weiß man: Das stimmt zwar im Grundsatz – aber anders als im Reagenzglas ist dieser Vorgang in der Zelle so nicht möglich. Zu dieser Erkenntnis kamen die beiden Wissenschaftler Ende der 1980er Jahre auf einem Umweg: Horwich hatte sich mit einem mutierten Stamm der Bäckerhefe beschäftigt und war dabei stutzig geworden. Er stellte fest, dass Proteine nicht mehr zurückgefaltet wurden, nachdem sie im ausgestreckten Zustand in die Mitochondrien, die „Kraftwerke“ der Zellen, transportiert worden waren. Laut der bisherigen Annahme hätte das nicht passieren dürfen. Denn man ging davon aus, dass dieser Prozess der Faltung spontan ablaufen sollte.

Arthur L. Horwich tat sich mit Franz-Ulrich Hartl zusammen. Gemeinsam wollten sie herausfinden, worin der Defekt bei diesem Hefestamm bestand. Sie sahen sich das mutierte Gen genauer an. Nach und nach wurde ihnen klar, dass es mit einer komplexen Maschinerie in der Zelle zu tun hat, die für die Faltung der Proteine zuständig ist. Mit kleinen Variationen ist sie bei allen Lebenwesen vorhanden, sagt Hartl, von der Bakterie bis zum Mensch.

Bei ihren Forschungen fanden die Wissenschaftler auch jene Proteine, die bei diesem Prozess als Faltungshelfer die zentrale Rolle spielen. Sie heißen Chaperone, was englisch ist und „Anstandsdamen“ bedeutet. Sie helfen den „entblößten“ Proteinen, sich in einem geschützten Raum in die korrekte Form zu bringen. Um die Bedeutung der Faltungshelfer zu ermessen, muss man sich die Situation in der Zelle vor Augen führen. Dort herrscht enormes Gedränge: Eine einzige menschliche Zelle enthält 20 000 verschiedene Proteine und mehr, erläutert Hartl. Dieses enge Miteinander kann man sich vorstellen wie einen vollbesetzten U-Bahn-Waggon: Nirgendwo gibt es Platz, um sich ungestört zu drehen und zu wenden, Proteine laufen Gefahr, aneinanderzustoßen oder steckenzubleiben, wenn sie dabei sind, sich zu falten.

An diesem Punkt springen die Helferlein, die Chaperone, den Proteinen zur Seite. Sie schirmen die langgestreckten Eiweißketten von der Umgebung ab und geben ihnen dadurch die Gelegenheit, sich schnell und ungestört in die richtige Form und Lage zu bringen.

Aber wie funktioniert das genau? Die Wissenschaftler fanden heraus, dass es eigens zum Schutz der Faltung ein Molekül gibt, eine Art Behälter, der aus zwei übereinander liegenden Ringen besteht, ähnlich einem Donut. Dieser Hohlzylinder wird von oben und unten mit einem Deckel verschlossen, erklärt Horwich. Er erkennt Proteine im ungefalteten Zustand an ihren klebrigen, wasserabstoßenden Oberflächen. Bei korrekt gefalteten Proteinen sind diese nach innen gerichtet und werden durch die dreidimensionale Struktur verdeckt. Da das zylindrische Molekül selbst über eine solche klebrige Oberfläche verfügt, kann er die ungefalteten Proteine einfangen und in sich hineinziehen, erläutert Hartl – wie eine fleischfressende Pflanze. Dann schließt sich der Deckel.

Falsch gefaltete Proteine verklumpen

Anschließend verändert der Hohlzylinder seine Form. Er weitet sich, gibt die Proteinkette frei und verschafft ihr so die Gelegenheit, sich ohne störende Außeneinflüsse nach allen Seiten zu drehen und zu falten. „Es gibt 1030 verschiedene Faltungsmuster“, sagt Hartl; „Das ist wie ein Super-Nano-Origami.“ Ist das geschafft, entlässt das Molekül das Protein nach draußen. Sollte es noch nicht korrekt gefaltet sein, hat es die Möglichkeit, in den Hohlraum zurückzukehren und es ein weiteres Mal zu versuchen. Das geschieht so oft, bis das Protein perfekt aussieht – oder es als unbrauchbar aussortiert wird. In diesem Fall wird das Eiweiß geschreddert, die freigesetzten Aminosäuren verwertet die Zelle wieder.

Funktioniert dieser Mechanismus allerdings nicht richtig, so bringt das die Zelle in gewaltige Schwierigkeiten. Zum Einen können die falsch gefalteten Proteine ihren Aufgaben nicht nachkommen. Außerdem verklumpen falsch gefaltete Proteine, weil ihre klebrigen Oberflächen nicht innen liegen, weil es sein sollte. Solche verkorksten Eiweiße ziehen einander an, bleiben aneinander hängen, bis schließlich eine große Menge von Aggregaten entsteht. „Strukturell passiert das Gleiche wie beim Braten eines Spiegeleis“, veranschaulicht Hartl. Als Plaques lagern sich die Verklumpungen dann in der Zelle ab. Nervenzellen sind besonders anfällig für Faltungsprobleme, weil sie nicht der Lage sind, sich zu regenerieren und ihre Leistungsfähigkeit im Alter abnimmt.

Die Preisträger erforschen heute unabhängig voneinander die Rolle der Chaperone bei neurodegenerativen Krankheiten. Arthur L. Horwich hat sich ALS vorgenommen, Franz-Ulrich Hartl Alzheimer, Morbus Parkinson und Chorea Huntington. Ein Ansatz beider besteht darin, die Menge der Faltungshelfer in der Zelle zu erhöhen. Dahinter steht die Idee, den Proteinablagerungen bei diesen Erkrankungen mit einer gesteigerten Aktivität der Faltungsmaschinerie zu begegnen. Die Hoffnung: Entstünde weniger Proteinmüll, so könnten die Patienten vor den schlimmen Symptomen ihrer Krankheit geschützt werden.

Auch der mit 60 000 Euro dotierte Nachwuchspreis der Paul Ehrlich-Stiftung ging in diesem Jahr an eine Forscherin, die sich mit den molekularen Grundlagen neurodegenerativer Erkrankungen beschäftigt. Dorothee Dormann von Biomedizinischen Centrum der Ludwig-Maximilians-Universität München erhielt ihn, weil sie herausfand, wie das Ausgesperrtsein von zwei Proteinen aus dem Zellkern das Entstehen von ALS und Frontotemporaler Demenz fördert. Auch sie hofft, mit diesem Wissen als Basis Zielmoleküle für eine Therapie finden zu können.

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