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Auf der Suche nach Biomarkern für den Therapieerfolg

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Von: Pamela Dörhöfer

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Katharina Filipski, Kim Nikola Zeiner und ihre Schwester Pia Zeiner (von links). Universitätsklinikum Frankfurt
Katharina Filipski, Kim Nikola Zeiner und ihre Schwester Pia Zeiner (von links). Universitätsklinikum Frankfurt © Universitätsklinikum Frankfurt

Drei junge Medizinerinnen und Wissenschaftlerinnen des Uniklinikums Frankfurt identifizieren bestimmte epigenetische Muster bei schwarzem Hautkrebs

Schwarzer Hautkrebs, der Metastasen gebildet hat – das kam früher meist einem Todesurteil gleich. Doch mit der Zulassung der ersten Immuntherapie gegen Krebs vor mehr als zehn Jahren haben sich die Überlebenschancen auch in einem so fortgeschrittenen Stadium deutlich gebessert. Verantwortlich für diese Entwicklung sind Medikamente aus der Klasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren, die darauf zielen, vom Tumor eingerichtete Bremsen der körpereigenen Abwehr wieder zu lösen. Für die Entdeckung dieses Therapieprinzips, das mittlerweile bei etlichen Krebsarten eingesetzt wird, erhielten James P. Allison und Tasuku Honjo 2018 den Medizinnobelpreis.

Allerdings sprechen nicht alle Patientinnen und Patienten gleich gut auf die Immuntherapie an. In der Fachliteratur werde die Rate auf etwa 40 bis 60 Prozent beziffert, sagt Kim Nikola Zeiner, Assistenzärztin für Dermatologie am Universitätsklinikum Frankfurt. Ob die Behandlung erfolgreich sein wird, ist deshalb nicht mit Gewissheit vorherzusagen. Es sei deshalb essenziell für die optimale Versorgung Krebskranker, das Ansprechen auf die Therapie im Zuge eines Monitorings im Blick zu behalten und Resistenzen möglichst vorzugreifen, erklärt Pia Zeiner, Neurologin an der Frankfurter Universitätsmedizin. Häufig verhält es sich zudem so, dass die Checkpoint-Hemmer anfangs gut wirken, die Krankheit im weiteren Verlauf dann aber doch erneut fortschreitet.

In der Wissenschaft sucht man deshalb seit Jahren nach Biomarkern im Blut oder im Tumorgewebe, die verlässlich anzeigen, ob ein Krebs langfristig empfindlich auf die Therapie reagieren wird. Man fand bereits einige Anhaltspunkte, gleichwohl ist das Wissen nach wie vor begrenzt. So ist zwar bekannt, dass das Protein PD-L1 auf der Oberfläche von Tumoren für eine Wirkung spricht, umgekehrt bedeutet das Fehlen dieses Markers aber nicht zwangsläufig ein Versagen der Behandlung. Auch allgemeinere Merkmale wie viele genetische Veränderungen weisen tendenziell auf ein Ansprechen von Tumoren hin.

Junge Wissenschaftlerinnen des Frankfurter Universitätsklinikums haben nun in einem durch das Frankfurt Cancer Institute geförderten Projekt unter Leitung von Patrick Harter nach weiteren Möglichkeiten für eine zuverlässigere Prognose für das Therapieansprechen gesucht. Zwei der Forscherinnen – die Neuropathologin Katharina Filipski und die Neurologin Pia Zeiner – werden über das Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum als „Clinician Scientists“ gefördert. Damit ist es ihnen möglich, parallel zu ihrer Arbeit in der klinischen Praxis in der Forschung tätig zu sein – und sich unter anderem mit Onkologinnen und Onkologen des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen zu vernetzen. Auf diese Weise sind Katharina Filipski, Pia Zeiner und Kim Nikola Zeiner für ihr Forschungsprojekt zusammengekommen.

Das Förderprogramm

Das Mildred-Scheel-Nachwuchs- zentrum (MSNZ) ist dem Universitären Centrum für Tumorerkrankungen und dem Frankfurt Cancer Institute am Universitätsklinikum Frankfurt angeschlossen. Es wird seit 2019 mit einer Summe von insgesamt zehn Millionen Euro über den Zeitraum von fünf
Jahren von der Deutschen Krebshilfe gefördert und ist eines von fünf solcher Nachwuchszentren zur Förderung junger Krebsforscherinnen und Krebsforscher an Universitätskliniken in Deutschland.
Förderung bedeutet in diesem Fall in der Praxis konkret, dass den Forschenden „geschützte Zeit“ für ihre wissenschaftlichen Projekte zur Verfügung steht, in der sie keinen klinischen Verpflichtungen im Krankenhausalltag nachkommen müssen – ohne dass die Patientinnen und Patienten die Leidtragenden sind, wie die Immunologin Evelyn Ullrich, Co-Sprecherin des MSNZ, erklärt: „Um die Patientenversorgung zu gewährleisten, wird in der Klinik
während der Zeit der Freistellung personeller Ausgleich geschaffen.“ Angestrebt wird zudem, dass Familie und Beruf trotz der oft vereinnahmenden Arbeit vereinbar sind. Erreicht werden soll das unter anderem durch garantierte Kita-Plätze für die Kinder der Forschenden, inklusive einer Betreuung auch während Randzeiten und Ferien.

Ein wichtiges Ziel ist auch die bessere Verzahnung von Klinik und Forschung in der Onkologie. Beides läuft in der Praxis an den meisten Kliniken häufig noch nebeneinander her. So soll etwa der Austausch von Forschenden im Bereich der Naturwissenschaften mit Medizinerinnen und Medizinern, die in der klinischen Praxis arbeiten, intensiviert werden. „Wir wollen diese beiden oft getrennten Welten verbinden“, sagt Evelyn Ullrich. Dabei geht es auch darum, Erkenntnisse aus der Forschung schnell zur Anwendung in der Praxis zu bringen, erklärt Christian Brandts, Direktor des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen und Sprecher des MSNZ. Denn auch das ist längst nicht selbstverständlich, sondern ein Schwachpunkt in der Medizin allgemein. Auch die Zusammenarbeit zwischen den verschiedenen Fachgebieten soll intensiviert werden, sagt Brandts. „Synergien sollen entstehen und Netzwerke geschaffen werden.“

Den Geförderten stehen während ihrer Zeit am Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum erfahrene Mentorinnen und Mentoren zur Seite. Den jungen Forschenden, so Brandts, wolle man Karrierewege hin zu „attraktiven
Leitungspositionen“ in Klinik und
Forschung ermöglichen. pam

Das interdisziplinäre Team konzentrierte sich bei seiner Suche nach Biomarkern auf die Epigenetik. Auf eine kurze Formel gebracht, kann man Epigenetik mit Genregulation umschreiben: Sie ist die Ebene „über“ der DNA-Sequenz und bestimmt, welches Gen wann angeschaltet und welches stumm geschaltet wird. Die reine Erbinformation verändert sich dadurch nicht. Beeinflusst wird die Epigenetik von Faktoren wie Lebensstil oder Umwelt; einige so entstandene Markierungen können auch vererbt werden.

In der Forschung gewinnt die Epigenetik zunehmend an Bedeutung. Tatsächlich wurde das Team aus Frankfurt bei seiner Suche fündig und identifizierte epigenetische Muster bei Patientinnen und Patientinnen mit metastasiertem malignem Melanom (schwarzer Hautkrebs). Die Forschenden konzentrierten sich zwar auf diese eine Krebsart, ihre im Fachmagazin „Journal for ImmunoTherapy of Cancer“ publizierten Erkenntnisse könnten jedoch auch für andere Tumorerkrankungen relevant sein. Für die Studie untersuchte das Team Tumorgewebe aus kutanen (die Haut betreffenden) Metastasen von 65 Frauen und Männern mit einem fortgeschrittenen Melanom, das bereits gestreut hatte (Stadium IV). Alle Patientinnen und Patienten waren zuvor mit einer Immuntherapie behandelt worden. Die Gewebeproben wurden teilweise in der Dermatologie des Universitätsklinikum Frankfurt entnommen oder über verschiedene Biobanken zur Verfügung gestellt sowie anschließend im Labor aufbereitet und mit einem neuartigen computergestützten Ansatz analysiert. Die Aufmerksamkeit der Forschenden galt dabei eben nicht der reinen Gensequenz der Tumorzellen, sondern deren epigenetischen Mustern. „Sie sind robust und weniger schnelllebig als Mutationen, das ist ein großer Vorteil“, erklärt die Neuropathologin Katharina Filipski.

Konkret nahmen die Wissenschaftlerinnen bei ihrer Suche nach epigenetischen Mustern die DNA-Methylierung im Erbgut unter die Lupe. Zur Erklärung: Methylgruppen sind kleine Moleküle, die aus einem Kohlenstoffatom und drei Wasseratomen bestehen. Bei der epigenetischen Markierung docken sie an den DNA-Strang an und verhindern damit, dass die entsprechende Gensequenz abgelesen und in ein Protein übersetzt werden kann. Kurz: Das Gen, auf dem die Methylgruppen „sitzen“, wird ausgeschaltet.

Es gelang den Forschenden, in den Proben der Patientinnen und Patienten epigenetische Muster zu finden. Diese Muster kommen als prognostische Biomarker für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie in Frage. Ihre Erkenntnisse sehen die Studienautorinnen als „ersten Schritt“ an: auf dem Weg hin zu einer kleinteiligeren Klassifizierung von Krebs, einer noch genaueren Diagnostik und einer noch stärker personalisierten Therapie. Hierfür müssen die Ergebnisse aber zunächst in größeren Kohorten und bei anderen Krebsarten untersucht werden.

Perspektivisch könne die Bestimmung der epigenetischen Muster eines Tumors im klinischen Alltag leicht handhabbares, routinemäßig eingesetztes präzises Werkzeug werden, sagt Katharina Filipski. Die drei Ärztinnen und Wissenschaftlerinnen planen, dieses Thema weiterhin gemeinsam anzugehen. Über das Netzwerk des Mildred-Scheel-Nachwuchszentrums haben sie bereits Kontakte zu Clinician Scientists anderer Fachkliniken geknüpft, um die Forschung auf andere Krebsarten auszudehnen; und das, wie sie ankündigen, „schon bald“.

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