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"Schweineorgane passen gut zum Menschen"

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Von: Ursula Rüssmann

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Vielleicht bald möglich: ein Schweineherz im Menschen.
Vielleicht bald möglich: ein Schweineherz im Menschen. © Getty Images

Eckhard Wolf, Xenotransplantationsforscher, über geheilte Mäuse, zu kleine Affen, gefährliche Retroviren und die Hoffnung auf Heilung für Schwerstkranke.

Herr Wolf, Ihr Forschungskonsortium beschäftigt sich mit der Xenotransplantation, das heißt Sie arbeiten daran, dass irgendwann Schweineorgane in Menschen verpflanzt werden können. Warum gerade Schweine? Affen sind doch genetisch viel enger verwandt mit dem Menschen. Wären da nicht weniger Abstoßungsreaktionen zu erwarten?
Das stimmt, aber Affen sind nur sehr schwer und teuer zu halten, auch sind die Organe meist zu klein für den Menschen. Da bräuchte man schon große Primaten wie Schimpansen oder Gorillas. Außerdem ist das Risiko der Krankheitsübertragung von Affen auf Menschen höher als bei Schweinen. Und schließlich würde es in Europa aus ethischen Gründen niemals zugelassen, Affen als Organspender für den Menschen zu verwenden. 

Warum?
Eben weil sie mit dem Menschen so eng verwandt sind. Das spricht aus ethischer Sicht entschieden dagegen.

Was sind die Vorteile von Schweinen? 
Die Organgrößen passen gut zum Menschen, auch kann man Schweine unter sehr kontrollierten Bedingungen halten und so die Übertragung von Infektionskrankheiten weitestgehend vermeiden. Und man kann sie genetisch inzwischen sehr präzise modifizieren, sodass es gelingt, Abstoßungsreaktionen zu überwinden und auch große physiologische Unterschiede, wie die unterschiedlichen Blutgerinnungssysteme, zu korrigieren. Damit können die Organe inzwischen sehr lange im Empfängerorganismus überleben.

Wie lange?
Unsere Münchner Gruppe hat zum Beispiel genmodifizierte Schweineherzen geschaffen, die dann in einer Abteilung der National Institutes of Health in Bethesda (USA) in den Bauchraum von Pavianen implantiert wurden. Dort haben sie bis zu 945 Tage geschlagen. Dabei waren die Herzen nur dreifach genetisch modifiziert. Das Spektrum der Möglichkeiten, das Organ zu optimieren, ist da noch gar nicht ausgeschöpft. Schweinenieren haben schon bis zu 310 Tage in Affen überlebt, vor allem in den USA. Und bei Inselzellen aus der Bauchspeicheldrüse (Zellen zur Insulinproduktion, d. Red.) von Schweinen gelang das im Körper von Rhesusaffen ebenfalls fast drei Jahre lang. Die Fortschritte bei den Überlebenszeiten der Transplantate in Affenkörpern waren in den letzten zwei Jahren wirklich enorm. Damit können jetzt auch chronische Abstoßungseffekte und andere Langzeitreaktionen untersucht werden. 

Die Transplantation von Pankreas-Inselzellen aus Schweinen soll helfen, Diabetes zu heilen – die Krankheit nimmt ja gerade in westlichen Nationen stark zu.
Hier sind die Forschungen im Vergleich zu anderen Organen auch am weitesten. Bei den Schweine-Inselzellen gibt es unterschiedliche Strategien. Wenn man sie verkapselt transplantiert, braucht man keine genmodifizierten Schweinezellen. Bei der Mikroverkapselung werden die Inselzellen in Kapseln mit einem Durchmesser von etwa einem Millimeter eingeschlossen. Bei der Makroverkapselung sind die Kapseln einige Zentimeter groß. Vorteil der Verkapselung ist, dass die Inseln nicht vom Empfängerorganismus abgestoßen werden und dass etwaige Krankheitserreger nicht in den Empfänger-Blutkreislauf kommen. Das wurde in klinischen Studien mit Mikroverkapselung bereits nachgewiesen. Allerdings ersetzen die Schweinezellen die fehlende Insulinproduktion nicht ganz, die Patienten müssen weiter spritzen. 

Gibt es andere Wege?
Ja. Wir in München versuchen, die Inseln genetisch so zu verändern, dass sie nicht verkapselt werden müssen. Dazu werden sie etwa mit immunsuppressiven Molekülen ausgestattet, die verhindern, dass das Abwehrsystem des Empfängers sie zerstört. Wir haben schon vor einigen Jahren an diabetischen Mäusen gezeigt, dass es funktioniert. Dafür wurden immungeschwächte Mäuse verwendet, denen man menschliche Immunzellen transplantiert hat. Während Pankreas-Inselzellen von normalen Schweinen in den Mäusen abgestoßen wurden, überlebten Pankreas-Inselzellen der genetisch veränderten Schweine zu Anfang mehrere Wochen. In einer ganz neuen Studie haben sie sogar bis zu acht Monate überlebt. Von ihrer Diabeteskrankheit wurden die Mäuse durch die transplantierten Inselzellen geheilt. Inzwischen laufen die ersten Experimente mit an Diabetes erkrankten Affen. 

Und der nächste Schritt wäre dann der klinische Einsatz beim Menschen? 
Richtig. Unsere Partner an der Technischen Universität Dresden bereiten gerade den Antrag für eine klinische Studie mit makroverkapselten Inselzellen vor. 

Besonders gravierend ist der Mangel an Spenderorganen etwa für schwer herzkranke Menschen. Viele sterben, weil nicht rechtzeitig ein passendes Spenderherz gefunden wird. Welche Probleme müssen noch gelöst werden, bis Schweineherzen Abhilfe schaffen können?
Ein praktisches Problem haben wir in der präklinischen Forschung, wo wir Primaten als Zwischenschritt brauchen: Als Empfänger von Schweineherzen stehen uns nur Paviane zur Verfügung, aber sie sind viel kleiner und leichter als Menschen und Schweine. Ein normal großes Schweineherz passt nur in den Bauchraum eines Pavians. Für die sogenannte orthotope Transplantation, bei der das Pavianherz durch ein Schweineherz ersetzt wird, brauchen wir deshalb entweder Herzen von heranwachsenden Schweinen, von kleinen Schweinerassen oder von Schweinen, deren Wachstum gentechnisch eingeschränkt wurde. 

Als großes Risiko bei der Xenotransplantation gelten Retroviren, also Virusgene, die im Genom von Schweinen verankert sind und die die menschliche Immunabwehr nicht kennt. Es gibt Warnungen, dass mit diesen „Porcinen Endogenen Retroviren“ (PERV) neue Seuchen über den Menschen kommen könnten. 
Tatsächlich hat die Entdeckung der PERV große Sorgen ausgelöst. Allerdings gibt es inzwischen sehr viele präklinische Transplantationen in Affen, und in keinem einzigen Fall wurde eine PERV-Übertragung festgestellt. Und auch in den klinischen Studien, in denen Menschen verkapselte Pankreas-Inselzellen implantiert wurden, ist nie eine PERV-Infektion aufgetreten. Das Risiko scheint also bei weitem nicht so groß zu sein wie zunächst angenommen. Aber auch ein kleines Risiko muss noch weiter minimiert werden. Zum einen selektieren wir diejenigen Schweine, die von Natur aus wenige PERVs in sich tragen. Deren Quantifizierung ist inzwischen gut möglich. Man kann auch bestimmte PERV-Kopien im Genom über Zucht entfernen; und man kann die PERV-Kopien im Genom gentechnisch zerstören oder unschädlich machen. Dabei hilft vor allem die neue Genschere CRISPR-Cas9, die gezielt die Abschnitte auffinden kann.
 
CRISPR-Cas9 wird ja als wahre Wunderwaffe der Forschung gehandelt. Aber es gibt neue Berichte, wonach sie nicht nur die gewünschten Genomveränderungen, sondern auch unerwünschte Mutationen bewirkt. 
Auf diese Veröffentlichung gibt es inzwischen viele Reaktionen, die den Vorwurf erheben, dass da große Fehler gemacht worden sind. Für die Schweine dürfte das Problem ohnehin nicht so relevant sein. Denn wir nehmen für eine Transplantation ja nicht unmittelbar die Tiere, deren Genom mit CRISPR-Cas9 verändert wurde, sondern die Linien werden durch ganz normale Zucht weiterentwickelt und optimiert. Außerdem können wir theoretisch das komplette Genom jedes Schweins sequenzieren und so nachschauen, ob irgendwo eine Mutation passiert ist. Spenderschweine würden vor einer Xenotransplantation ja ganz genau genetisch analysiert. 

Wo sind die ethischen Grenzen Ihrer Forschung? Die Tiere sind da ja nicht mehr als Mittel zum Zweck und werden, überspitzt gesagt, je nach Bedarf gentechnisch passend „hergestellt“. Und es ist umstritten, ob und wann die Xenotransplantation jemals möglich sein wird. 
Jedem Tierversuch geht ein Güterabwägungsprozess voraus, in dem entschieden werden muss, ob die Schmerzen, Leiden oder Schäden, die man einem Tier zufügt, gerechtfertigt sind im Vergleich zu dem, was an Gewinn an Wissen oder an anderen positiven Effekten für den Menschen erreicht werden kann. Das entscheiden aber nicht wir Forscher allein, sondern die Genehmigungsbehörde, die unterstützt wird von einer Kommission, in der neben Wissenschaftlern auch von Tierschutzverbänden benannte Experten sitzen. Es gibt also eine strenge Kontrolle. Bei Transplantationsversuchen mit Pavianen zum Beispiel muss nach jedem zweiten Experiment Bericht erstattet werden. 

Woher kommen denn die Tiere, die für die Forschung verwendet werden?
Die Paviane kommen vom Deutschen Primatenzentrum. Wir hier in München und Kollegen in Mariensee bei Hannover generieren die transgenen Schweine. 

Wie viele Schweine werden pro Jahr benötigt?
Da die Experimente extrem aufwendig sind, sind es nicht mehr als etwa je fünf pro Jahr für die Herz- und die Herzklappentransplantationen. Bei den Inselzellen sind es mehr, weil man mehrere Spender für einen Empfänger benötigt, also etwa zwei Dutzend pro Jahr. Das sind aber im Vergleich mit den 50 Millionen, die jährlich für die Lebensmittelproduktion geschlachtet werden, verschwindend wenige. 

Wann ist es denn soweit, dass Organe von Schweinen in Menschen implantiert werden können? Aus der Humanmedizin gibt es skeptische Stimmen, die sagen, dass es noch Jahrzehnte dauern wird. 
Bei den Pankreas-Inselzellen findet das ja schon statt, in Form von klinischen Studien mit verkapselten Inseln. Und die International Xenotransplantation Association (IXA) führt bereits Gespräche mit der amerikanischen Zulassungsbehörde FDA, welche Voraussetzungen erfüllt sein müssen, um auch mit anderen Organen klinische Xenotransplantationsstudien durchführen zu können. Es geht also sehr gut voran. 

Interview: Ursula Rüssmann

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