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Darmkrebs als unbekanntes Risiko

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Von: Pamela Dörhöfer

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Der menschliche Verdauungstrakt in einer historischen Zeichnung.
Der menschliche Verdauungstrakt in einer historischen Zeichnung. © Wellcome Library, London

Jeder dritte Darmkrebspatient ist familiär vorbelastet. Die Früherkennung kommt häufig zu spät. Typisch für den familiär bedingten Darmkrebs ist es, dass er häufiger in jüngeren Jahren auftritt. Experten raten daher zu frühzeitigen Vorsorgeuntersuchungen.

Der bedeutenden Rolle der Gene bei Krebs wird die medizinische Praxis derzeit meist noch nicht gerecht: So erheben versäumen es allein viele Hausärzte, ihre Patienten danach zu fragen, ob nahe Verwandte an einer Tumorerkrankung gelitten haben. Und immer noch werden bösartige Wucherungen in vielen Kliniken rein morphologisch – also nach ihrer Form und Struktur – beschrieben, „molekulare Merkmale spielen in der Regelversorgung noch nicht die entscheidende Rolle“, sagt Dirk Jäger, geschäftsführender Direktor am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg und Leiter der dortigen Abteilung für Medizinische Onkologie. Unbefriedigend ist auch die Standardtherapie bei vielen Tumoren im fortgeschrittenen Stadium; etliche sprechen auf die eher unspezifisch wirkenden Zellgifte einer Chemotherapie nicht gut an.

Die letzten Jahre haben in der Krebsforschung indes viele neue Erkenntnisse über die Entstehung und die Eigenschaften bösartiger Tumore gebracht. Am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen des Deutschen Krebsforschungszentrums trafen sich in dieser Woche internationale Experten zum Symposium „Innovations in Oncology“, um sich genau darüber auszutauschen. Im Fokus stand dabei insbesondere der Dickdarmkrebs.

Forscher gehen mittlerweile davon aus, das rund ein Drittel der häufigen Tumorerkrankungen der Brust, des Darms und der Prostata auf genetische Risikofaktoren zurückzuführen sind, erklärt Rita Schmutzler, Direktorin des Zentrums für familiären Brust- und Eierstockkrebs des Universitätsklinikums Köln. Diese Einschätzung beruht auf epidemiologischen Daten und darauf, dass Wissenschaftler immer mehr Risikogene finden – deren Zahl sich in naher Zukunft noch deutlich erhöhen wird, wie Rita Schmutzler prognostiziert. Rund zwei Jahrzehnte lang waren nur die wenigen Hochrisikogene bekannt, die für etwa fünf Prozent der Erkrankungen die Ursache darstellen; die durch die Schauspielerin Angelina Jolie einer breiten Öffentlichkeit bekannt gewordene Variante des erblichen Brustkrebses gehört dazu.

Während bei dieser BRCA1-Gen-Mutation die Wahrscheinlichkeit, zu erkranken, hoch ist, fällt die Gefährdung durch die weniger aggressiven Risikogene ganz unterschiedlich aus; eine Komplexität, die eine andere Herangehensweise als die jahrzehntelang praktizierte erfordert. Allerdings, so Rita Schmutzler, stünden diese „atemberaubenden“ und in „rasantem Tempo voranschreitenden“ Entwicklungen einer „Vielzahl von Unzulänglichkeiten und Erkenntnisrückständen“ gegenüber, wenn es darum geht, sie in der klinischen Praxis zu etablieren. So seien die „Kenntnisse in der breiten Ärzteschaft nicht ausreichend“, kritisiert Rita Schmutzler und fordert deshalb „flächendeckende Fortbildungsprogramme“. Spezialisierte und zertifizierte Zentren müssten sich zudem „noch stärker vernetzen“.

Die Versäumnisse fangen häufig bereits im Sprechzimmer des Hausarztes an und setzen sich dann bei der Früherkennung fort, wie es Christa Maar, Vorstand der Felix Burda Stiftung und Präsidentin des Netzwerks gegen Darmkrebs, für das Beispiel des Darmkrebses schildert: Etwa 30 Prozent der rund 62 000 Menschen, die in Deutschland jedes Jahr neu daran erkranken, seien familiär vorbelastet.

Das heißt: Mindestens ein direkter Verwandter – also ein Elternteil, eine Schwester, ein Bruder oder ein Kind – muss an Darmkrebs leiden oder ihn durchgemacht haben. Bei einem Krankheitsfall innerhalb dieses Kreises verdoppele bis verdreifache sich das Risiko – seien mehrere Familienmitglieder betroffen oder sei der Tumor bereits im Alter von unter 50 Jahren aufgetreten, so steige die Gefährdung noch. Insgesamt, schätzt Christa Maar, sind in Deutschland zwei bis vier Millionen Menschen von einer solchen Disposition betroffen.

Risiko schon in jüngeren Jahren

Typisch für den familiär bedingten Darmkrebs ist es, dass er häufiger in jüngeren Jahren auftritt. Die wissenschaftlichen Leitlinien empfehlen deshalb, in dieser Gruppe mit der Früherkennung zehn Jahre vor dem Alter des jüngsten Erkrankten in der Familie zum Zeitpunkt der Diagnose zu beginnen, spätestens aber mit 40 bis 45 Jahren. Bei einer besonderen Form des erblichen Darmkrebses, des hereditären, nicht polipösen Kolonkarzinoms sollte die Früherkennung bereits im Alter von 25 einsetzen.

Doch in der Praxis seien diese Leitlinien „nicht existent“, klagt Christa Maar. So haben erst über 50-Jährige einen Anspruch auf die gesetzliche Darmkrebsfrüherkennung: „In diesem Alter sind aber viele Menschen, die ein familiär erhöhtes Risiko für Darmkrebs haben, bereits an einem Tumor erkrankt.“ Einen wesentlichen Grund für diesen Missstand sieht Christa Maar darin, „dass Familienanamnesen nicht regelhaft erhoben werden und die Betroffenen oft gar nichts von ihrem erhöhten Risiko wissen“. Überdies bestehe gegenwärtig auch kein Anspruch darauf, dass die Krankenkasse eine vorgezogene Untersuchung zur Früherkennung übernimmt.

Für einige Formen von Darmkrebs, darunter das erbliche hereditäre nicht-polypöse Kolonkarzinom, zeichnet sich derweil eine Form der Vorsorge ab, die noch früher ansetzt: Denn Forscher arbeiten derzeit an einer Impfung für genetisch vorbelastete Menschen. Seit einiger Zeit bereits weiß man, dass bestimmte Tumore durch Mutationen von häufig wiederholten kurzen DNA-Abschnitten, sogenannten „Mikrosatelliten“, gekennzeichnet ist. Ein Defekt in Reparturproteinen kann zudem zu einer Instabilität dieser Mikrosatelliten und damit zu Längenveränderungen in den entsprechenden DNA-Abschnitten führen.

„Etwa 15 Prozent aller Dickdarmkarzinome weisen eine Instabilität der Mikrosatelliten auf“, erklärt Magnus von Knebel-Doeberitz, Leiter der Angewandten Tumorbiologie am Universitätsklinikum und am Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg. Handelt es sich bei diesen DNA-Abschnitten um Bereiche des Genoms, die Proteine codieren, so erhöht sich die Chance, dass das Immunsystem die veränderten Eiweißstrukturen – Wissenschaftler nennen sie Neo-Peptide – erkennt, reagiert und die Tumorzellen den programmierten Zelltod sterben. Diese Patienten haben deshalb oft bessere Überlebenschancen, erklärt Dirk Jäger.

Die Idee bei der Impfung ist es nun, solche Neo-Peptide nachzubilden und weiterzuentwickeln. Tatsächlich gelang es den Wissenschaftlern, drei Neo-Peptide zu identifizieren, die zusammen 98,5 Prozent aller Mikrosatelliten-instabilen Darmtumore abdecken, wie Magnus von Knebel-Doeberitz erklärt. Daraus entwickelten sie dann einen Impfstoff und testeten ihn an 22 Patienten mit dieser Art von Tumoren auf seine Verträglichkeit.

Die nächste Herausforderung sei es nun, die Wirksamkeit der Impfung zu belegen. Dabei verfolgen die Forscher zwei Ansätze: Zum einen sollen die Peptide als therapeutischer Impfstoff geprüft werden, der bei einer bereits bestehenden Erkrankung verabreicht wird. Außerdem wollen die Wissenschaftler den Impfstoff an genetisch vorbelasteten Menschen auf seine präventive Wirkung hin untersuchen..

Ebenfalls auf das Immunsystem zielt eine noch junge Therapie, die auch bei anderen Krebsarten wie dem malignen Melanom eingesetzt wird: die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren, das heißt, Wirkstoffen, die Bremsen der Immunabwehr lösen sollen.

Allerdings richten auch sie ebenso wie die Impfung nur an Patienten den beschrieenen Mikrosatelliten-instabilen Tumoren. Bei den häufigeren Fällen von Darmkrebs mit stabilen Mikrosatelliten konnten Checkpoint-Inhibitoren in bisherigen Studien noch keine Wirkung zeigen. Dirk Jäger geht davon aus, dass das den Tumor direkt umgebende Gewebe dabei eine entscheidende Rolle spielt, denn es sei bei diesen Formen „extrem immunfeindlich“ und verhinderte jede effektive Abwehr gegen die Krebszellen.

Neue Verfahren könnten deshalb darauf abzielen, das Milieu in ein „immunfreundliches“ zu verwandeln. Dazu seien am nationalen Centrum für Tumorerkrankungen erste klinische Studien geplant.

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