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Es ist ein langer Weg, bis neue erfolgversprechende Therapieansätze die Heilungschancen der Menschen verbessern.

Medizin

Die akademische Sackgasse der Krebsforschung

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Es gibt viele gute Ideen zur Bekämpfung von Krebs ? aber nur wenige werden Realität. Die neuen Erkenntnisse der Forschung kommen nicht beim Patienten an.

Das Problem: Neue Erkenntnisse kommen nie bei Patienten an
Nahezu jede Woche vermelden wissenschaftliche Informationsdienste neue Erkenntnisse zur Entstehung von Krebs, dazu, wie Tumore wachsen, mit welchen raffinierten Mechanismen entartete Zellen das Immunsystem täuschen oder wie sie es schaffen, Gefäßwände zu durchdringen und sich im Körper auszubreiten. Oft denkt man beim Lesen dann: „Wow, das klingt ja bahnbrechend, ein Schlüsselvorgang, der da aufgedeckt wurde, das müsste sich doch als Grundlage für neue Therapien nutzen lassen.“ Doch dann hört man nie wieder etwas von diesen Forschungsergebnissen. Keine neue Behandlung, die darauf basieren würde, nicht einmal eine Studie, um die Chancen für die Entwicklung neuer Methoden auf dieser Basis überhaupt erst einmal auszuloten. 

Das ist kein subjektiver Eindruck, sondern ein in der Fachwelt gefürchtetes Phänomen, das Wissenschaftler etwas dramatisch als „valley of death“ – Tal des Todes – bezeichnen. „Es ist ein Problem, dass viele wichtige Ergebnisse aus der Grundlagenforschung verlorengehen, nicht weiterverfolgt werden und deshalb nie beim Patienten ankommen“, sagt Michael Baumann, Vorstandsvorsitzender des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) in Heidelberg und Professor für Radioonkologie an der Technischen Universität Dresden. Das hat natürlich viel mit Geld zu tun – damit etwa, dass Universitäten und Forschungsinstitute nicht über ausreichende Mittel verfügen, um neue Erkenntnisse konsequent weiter zu untersuchen und auf ihre Praxistauglichkeit hin zu prüfen. Oder damit, dass Pharmaunternehmen naturgemäß bevorzugt in solche Ideen investieren, deren Entwicklung bis zum fertigen Produkt nicht allzu viele Jahre in Anspruch nimmt und von denen sie sich ordentlich Profit erhoffen, bei möglichst geringem Risiko eines Scheiterns. 

Und doch ist es nicht nur eine Frage der Finanzen, wenn hoffnungsvolle Ansätze versanden – oft liege es schlicht an der Kommunikation, sagt Baumann. Auf dem Weg von der Grundlagenforschung bis zur Aufnahme ins Gesundheitswesen gebe es zwei große „Gaps“, zwei Lücken. Eine tue sich an der Stelle zwischen präklinischer und klinischer Forschung auf, aber auch am Übergang von der klinischen Forschung mit ihren Studien an Patienten bis zur letztlichen Zulassung eines Medikaments bleibe noch einmal viel auf der Strecke. 

Wenn Grundlagenforscher etwas herausfinden, ist es der übliche Ablauf, dass im nächsten Schritt in präklinischen Studien im Labor und anhand von Tierversuchen diese Erkenntnisse getestet und weiterentwickelt werden. „Viele Entdeckungen relativieren sich jedoch in dieser Phase – etwa, weil man erkennen muss, dass es doch keine Möglichkeit gibt, sie in der Praxis zu nutzen“, erläutert Michael Baumann. Etliche Ideen blieben aber auch einfach „liegen“ oder würden ab irgendeiner Stelle im System nicht mehr verfolgt, weil es jemand „zu teuer oder zu umständlich“ erscheine, weiter daran zu arbeiten.

LÖSUNG 1: Mehr Austausch zwischen Forschern, Kliniken und Industrie
Damit neue Ergebnisse schneller auf ihre Verwertbarkeit geprüft und für Patienten verfügbar gemacht werden können, brauche es mehr „Translationsforschung“, meint der Mediziner. Translation – wortwörtlich: Übersetzung – meint in diesem Fall den ständigen Austausch von Experten aus Forschungseinrichtungen, Kliniken und der Pharmaindustrie. „Wir müssen translationale Netzwerke aufbauen“, sagt Baumann. Mit diesem Ziel haben sich vor fünf Jahren 20 Institutionen und Unikliniken an acht Standorten in Deutschland (Berlin, Dresden, Essen/Düsseldorf, Frankfurt/Mainz, Freiburg, Heidelberg, München und Tübingen) zum Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) zusammengeschlossen. Dessen Kernaufgabe ist es, kontinuierlich zu prüfen, wie Ergebnisse aus der Grundlagenforschung für die Prävention, Diagnostik und Behandlung von Krebs genutzt werden können; mehr als 350 Ärzte und Wissenschaftler an den beteiligten Kliniken und Instituten sollen sich damit beschäftigen. Dazu müsse auch die internationale Zusammenarbeit in der Krebsforschung ausgebaut werden, findet Baumann.

Ärzte und Krebsforscher sollten enger zusammenarbeiten – und gut wäre es überdies, wenn Ärzte selbst gleichzeitig auch Forscher sein könnten, sagt der Radioonkologe. Dafür müssten aber in Deutschland bessere Voraussetzungen geschaffen werden: „Diese Spezies ist bei uns noch sehr selten.“ Das hänge auch damit zusammen, dass Ärzten nicht genug Zeit für die wissenschaftliche Arbeit bleibe – wer sich ihr neben der Versorgung der Patienten noch widme, akzeptiere eine Mehrfachbelastung. Dabei sei es so wichtig, „Forschung besser in die Krebsbehandlung zu integrieren“.

LÖSUNG 2: Mehr Kooperation mit Pharmakonzernen
Selbst wenn es eine Entdeckung bis zur zugelassenen Therapie schafft, so bedeutet das in der Regel einen sehr langen Prozess – oft vergehen dabei Jahrzehnte. Doch es gibt auch Beispiele aus der jüngsten Vergangenheit, wie Erkenntnisse flott den Sprung in die Praxis schaffen können. Eines davon führte über eine Kooperation von Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrum und des Universitätsklinikums Heidelberg mit dem Pharmakonzern Bayer Healthcare zum Erfolg. 

Gemeinsam entwickelten die Forscher einen Wirkstoff gegen Hirntumore und bestimmte Leukämien, den sie jetzt in die klinische Prüfung brachten – alles binnen nur fünf Jahren, wie der Heidelberger Neuropathologe Stefan Pusch sagt. Die Substanz wirkt, in dem sie eine krebstypische, das Zellwachstum antreibende Form des Enzyms Isocitrat Dehydrogenase blockiert. Nachdem man die Mutation erstmals bei bösartigen Hirntumoren (später auch bei einigen akuten myeloischen Leukämien, bei Gallengangs- und bestimmten Knochentumoren) entdeckt hatte, war es das Ziel, ein Medikament zu finden, das speziell dieses veränderte Enzym hemmt, nicht aber gesunde Zellen mit dem normalen Enzym trifft. 

Bei dem Wirkstoff handelt es sich um ein „small molecule“, eine Verbindung mit geringer Molekülmasse. Um eine solche Substanz zu finden, screenten Bayer-Mitarbeiter binnen zehn Tagen eine „Bibliothek“ mit vier Millionen Substanzen. „Mit unseren Heidelberger Möglichkeiten hätten wir höchstens ein Fünfzigstel geschafft – und das über einen deutlich längeren Zeitraum“, sagt Pusch. 

Die Tests ergaben zahlreiche Treffer, innerhalb weniger Monate wurden dann mehr als 1000 leicht modifizierte Substanzen synthetisiert, die erneut auf ihre Wirksamkeit getestet wurden – bis schließlich der passende Hemmstoff gefunden war. Die Kosten für diese Forschungen werden ebenso wie die finanziellen Rückflüsse im Erfolgsfall zwischen Pharmaunternehmen und Forschungseinrichtungen geteilt: „So profitieren alle davon“, sagt Stefan Pusch. „Eine solche Kooperation ist natürlich kein Garant für einen Erfolg. Aber ohne diesen finanzstarken Partner hätte die Entwicklung bis zum Medikament vermutlich kaum eine Chance gehabt.“ Viele Wissenschaftler trauten sich indes nicht, eine Allianz mit einem Pharmaunternehmen einzugehen, glaubt der Mediziner. 

Auch bei der Entwicklung einer neuen radioaktiven Wirkstoffklasse zum Erkennen und Behandeln von Prostatakrebs gibt es eine Kooperation mit der Industrie. Die Kombination aus Diagnostikum und Therapeutikum kam sogar bereits in der Praxis an, bevor Zulassungsstudien den Nutzen belegt hätten. Angriffsziel ist das Protein PSMA, das Prostata-spezifische Membranantigen, das sich auch auf der Oberfläche gesunder Prostatazellen, in weit höherer Konzentration jedoch auf der von Krebszellen der Prostata findet. 

Wissenschaftlern der Abteilung Radiopharmazeutische Chemie am Deutschen Krebsforschungszentrum war es gelungen, ein kleines Molekül – PSMA-617 – zu entwickeln, das an PSMA andocken kann. Gebunden an schwach strahlendes Gallium-68 soll es selbst kleinste Ansammlungen von Prostatakrebszellen sichtbar machen, auch Absiedelungen in anderen Organen, sagt Klaus Kopka, Leiter der Radiopharmazeutischen Chemie am DKFZ. 

Für die Therapie entwickelten die Wissenschaftler dann das radioaktive Lutetium-177 PSMA-617. Es wird von Tumorzellen mit PSMA aufgenommen und soll sie von innen bestrahlen und zerstören. Breits 2014 hatte das Deutsche Krebsforschungszentrum das Patent für PSMA-617 an das deutsche Biotech-Unternehmen ABX GmbH auslizensiert. Der Vertrag verpflichtete die Firma, bestimmte Schritte der klinischen Entwicklung weiterzutreiben; beim Erreichen vorab festgelegter Meilensteine profitiert das DKFZ finanziell. Im Herbst 2017 übertrug ABX dann eine Unterlizenz an das US-Pharmaunternehmen Endocyte, das nun eine klinische Zulassungsstudie starten wird. Bereits seit 2011 indes wurde die Substanz weltweit in etlichen „Einzelheilversuchen“ eingesetzt – zu diesem Mittel können Ärzte in Abstimmung mit Patienten greifen, wenn alle anderen Therapiemöglichkeiten ausgeschöpft sind. 

Schnell ging es auch vonstatten, dass eine klinische Studie zu einem Mittel gegen das Sézary-Syndrom, einem besonders bösartigen T-Zell-Lymphom der Haut, starten konnte. Der Grund: Der Wirkstoff Dimethylfumarat ist bereits seit den 50er Jahren als Medikament bei Schuppenflechte und seit fünf Jahren bei Multipler Sklerose zugelassen – deshalb konnten Prüfungen zur Giftigkeit und Sicherheit übersprungen werden. Ein „enormer Vorteil“, wie der Heidelberger Immungenetiker Karsten Gülow sagt. 

Doch es gibt auch einen Nachteil. Der Hersteller hatte sich bei der Patentierung eine sehr breite Palette möglicher Anwendungen gesichert, auch Krebs zählte dazu – ohne dass das indes jemals von der Firma weiterverfolgt worden wäre. Ein Einsatz von Dimethylfumarat gegen eine Krebserkrankung war nun nicht mehr patentierbar. „Damit ist es so gut wie ausgeschlossen, einen Investor zu finden, der in die klinische Erprobung für diese neue Indikation investiert“, sagt Gülow. An dieser Stelle sprang die „Helmholtz Alliance for Immunotherapy“ ein. Deren Förderung ermöglichte 2016 den Start einer klinischen Studie unter der Leitung der Hautklinik der Universität Mannheim. Sie soll bis 2019 ausgewertet sein. Bewährt sich das alte Medikament, so wäre das für die Patienten mit dieser seltenen Krebserkrankung ein echter Segen: Bislang gilt das Sézary-Syndrom als unheilbar.

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