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Menschliche Stammzellen in einer Computerdarstellung.

Nikolaus Rajewsky

„Wir leben in spannenden Zeiten“

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Die Atomspaltung fand 1938 statt. In die Zellen dringen wir jetzt erst ein. Ein Gespräch mit dem Wissenschaftler Nikolaus Rajewsky, der sich mit Systembiologie beschäftigt.

Herr Rajewsky, ich habe Ihnen etwas mitgebracht.
Sehr schön. Vor kurzem las ich eine Besprechung dieser Autobiografie von Philip Glass und dachte: sehr interessant. Vor einem halben Jahr kaufte ich mir die Partitur seiner Klavieretüden. Ich hatte sie im Radio gehört. Dankeschön!

Mein Bild von der Zelle – winzige Bausteine, die alle fast gleich sind – ist falsch.
Zellen sind höchst unterschiedliche Bausteine mit sehr interessantem Innenleben. Fast jede Zelle enthält das ganze Genom des betreffenden Menschen, also sein gesamtes Erbmaterial. Geschrieben in vier Buchstaben, die aneinandergereiht sind und so ein paar Milliarden Buchstaben großes „Buch“ bilden. Solange die Zelle lebt, ist sie damit beschäftigt zu lesen, was in diesem „Buch des Lebens“ geschrieben steht. Dazu kommen die Signale von außen. Die Zelle versucht, auch die zu verstehen und die richtigen Entscheidungen zu treffen.

Was steht im „Buch des Lebens“?
Im Buch des Lebens steht, wann unter welchen Bedingungen welche Proteine – das sind die Moleküle, aus denen Zellen zusammengebaut sind – hergestellt werden müssen. So entstehen in einem Differenzierungsprozess sehr unterschiedliche Zellen mit sehr unterschiedlichen Aufgaben. Augenzellen müssen mit Licht umgehen. Nierenzellen nicht.

Wie viele unterschiedliche Zelltypen gibt es?
Das wissen wir nicht. Bis vor ein paar Jahren konnten wir, Genom-weit, nur von außen auf die Zelle schauen. Wir hatten nur das Mikroskop. Die große Neuerung der letzten Jahre ist: Wir können in die Zelle hineinschauen. Wir sehen, was die einzelnen Moleküle tun. Wir beobachten die Zelle dabei, wie sie das Buch des Lesens liest.

Das Buch des Lebens, das Genom, enthält nicht nur den Text, sondern auch die Gebrauchsanweisung, wie er zu lesen ist.
Darüber, wie es zu lesen ist, wissen wir leider noch immer viel zu wenig. Warum ist in einer Zelle ein Gen eingeschaltet und in der anderen nicht? Wir wissen es nicht. Auch weil wir so wenig Daten haben.

Seit etwa drei Jahren haben Sie Techniken, mit denen Sie auf einen Schlag 50.000 Zellen durchchecken können.
Da ist ein Traum in Erfüllung gegangen. Der Durchbruch war, als es gelang, einzelne Zellen in Tröpfchen zu verpacken. Dadurch lassen sich chemische Reaktionen, die wir brauchen, um Aussagen über Molekularvorgänge in der Zelle machen zu können, in einem ganz kleinen Volumen, praktisch auf Zellgröße, durchspielen.

Das ist die von der Zeitschrift „Science“ gepriesene Einzelzellanalyse?
Science“ hat eine spezifische Anwendung der Methode zum „Breakthrough“ erklärt, nämlich die Untersuchung der Entwicklung eines Organismus. Man kann jetzt erstmals die Entwicklung, die Differenzierung von Zellen in jedem Schritt erfassen. Wir können jetzt die Trajektorie aufzeichnen, wie aus einer Stammzelle eine Zelle mit einer genau definierten Aufgabe innerhalb eines Organismus wird. Wir sind stolz darauf, dass unsere Arbeiten (am BIMSB) speziell von „Science“ herausgehoben wurden.

Ist das immer derselbe Vorgang?
Es kommen selten Tiere mit zwei Köpfen heraus. Das Entwicklungsprogramm ist also sehr, sehr robust. Andererseits gibt es immer wieder Abweichungen. Das Herz zum Beispiel haben manche auf der anderen Seite. Wir wissen übrigens nicht, wie häufig Abweichungen zu Krankheiten führen oder dispositionieren. Es gibt durch jüngste Einzelzellanalysen Hinweise, dass sogar klassische Alterskrankheiten wie Alzheimer möglicherweise viel früher angelegt werden als bisher gedacht. Entscheidend ist, dass wir jetzt anfangen können, diese Fragen systematisch zu untersuchen.

Sie können auch selbst eingreifen.
Wir können eingreifen und sehen, was passiert. Wir können weniger oder mehr eines bestimmten Proteins herstellen und schauen, was passiert. Über den ganzen Weg der Entwicklung hinweg. Das ist neu. Wir gehen jetzt in jede Zelle hinein und verstehen, was sie zu einem Individuum macht, wie sie es wird. Wenn ich heute eine Zelle sehe, kann ich sagen, in welchem Stadium sie sich befindet. Ich weiß dann auch, in welchem Stadium sie sich bald befinden wird.

Nikolaus Rajewsky, geboren 1968 in Köln, arbeitet am Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin auf dem Gebeit der Einzelzellanalyse.

Sie greifen in einen lebenden Organismus ein.
Am BIMSB arbeiten wir, seit seiner Gründung, fast ausschließlich mit Fliegen, Würmern, etc., in denen wir allgemeine molekulare Mechanismen und Funktionen verstehen können und neue Technologien wie Einzelzellanalysen entwickeln können. Mit diesem Know-how in petto expandiert das BIMSB jetzt dahin, Patientensamples/daten zu analysieren. Und es gibt eine weitere sehr spannende Entwicklung: In meinem Labor – wir interessieren uns für Krankheiten im Gehirn – nehmen wir Hautzellen eines lebenden Patienten, programmieren die in Stammzellen. So können wir Stammzellen dazu bringen, sich so zu teilen, dass ein kleines Gehirn entsteht. Der Witz dabei ist, dass dieses Mini-Gehirn, wir nennen es ein Organoid, vom selben Buch des Lebens gemacht wird wie unser großes. Denn es folgt der Programmierung des Genoms der einen Zelle, die wir dem lebenden Gehirn unseres Patienten entnahmen. Man verändert bei der Entnahme zwar die Zelle, aber nicht die DNA.

Was machen Sie jetzt?
Wir können mit diesem Mini-Hirn, zum ersten Mal in der Geschichte der menschlichen Hirnforschung, experimentieren. Wir wissen zwar nicht, wie gut es wirklich das richtige Gehirn repräsentiert. Es hat sich ja nicht so lange entwickelt, es stellt also ein frühes Stadium dar, und Umwelt/Sinneseindrücke etc. gibt es natürlich nicht. Aber es ist doch deutlich, dass die Zellen in diesem Mini-Hirn, auch wie sie miteinander verschaltet sind, wie sie miteinander kommunizieren, unserem frühen Gehirn nahekommen. Das ist alles nicht hundertprozentig. Das Mini-Hirn ist ja nur ein paar Millimeter groß. Aber zum ersten Mal kann man Hirnkrankheiten eines Individuums systematisch, molekular, und ohne jeden medizinischen Eingriff untersuchen. Diese Techniken werden natürlich nicht nur von uns und nur beim Gehirn benutzt. Die Niederländer zum Beispiel arbeiten mit Darmorganoiden von Patienten, um die bestmögliche Behandlung für einen individuellen Patienten maßzuschneidern. Überall auf der Welt wird daran gearbeitet. Das ist eine ganz neue Dimension des Verstehens. Wir beginnen besser zu begreifen, was genau (in welchen Zellen und warum) passiert, wenn eine Krankheit entsteht. Damit können wir über völlig neue Diagnosemethoden und Therapien nachdenken.

Ist auch Zeit, die Lebenszeit einer Zelle zum Beispiel, einprogrammiert, eingeschrieben ins Buch des Lebens?
Irgendetwas muss da sein. Manche Zellen haben eine kurze Lebensdauer, andere, wie manche Gehirnzellen, leben so lange wie der Organismus es tut. Die Genaktivität lässt bei ihnen zwar im Alter nach, aber ich glaube nicht, dass irgendjemand, der in eine ausgewachsene Neuronenzelle hineinblickt, sagen könnte, ob sie dreißig oder sechzig Jahre alt ist.

Geht das jetzt nicht oder geht es prinzipiell nicht?
Im Buch des Lebens stehen mindestens 20.000 Proteine. Sie checken eine Zelle durch, indem sie schauen, welche dieser Proteine da oder nicht da sind. 20.000 – da sind jede Menge Kombinationen möglich.

Dazu kommt noch, dass die Zellen ja auch aufeinander reagieren.
Sie tun das sehr intensiv. Signaling nennen wir das. Es ist ein immens komplexer Vorgang, aber die generellen Mechanismen und Signalkaskaden sind ganz gut verstanden. Wir wissen zum Beispiel, dass diese Kaskaden sehr modular benutzt werden. Fliegenzellen und Menschenzellen zum Beispiel kommunizieren mittels fast derselben Molekülfolgen.

Die kleinen Unterschiede!
Wir müssen die molekularen Vorgänge begreifen lernen, denn die wirklich schlimmen Krankheiten sind nichts als molekulare Veränderungen. Ich spreche von Krebs, Alzheimer u.s.w.. Bisswunden sind etwas anderes, obwohl zur Regeneration von Gewebe eben auch die Molekularbiologie auf Einzelzellebene verstanden werden muss.

Hat man diese Arbeit bewältigt, wird man auf den Einzelfall zu geschnittene Therapien anbieten können?
Dahin müssen und werden wir kommen. Die uns heute noch sehr ähnlich vorkommenden Krankheiten können sehr unterschiedlicher Natur sein. Jeder Mensch ist ein ganzes Universum. Wir werden dem Einzelnen nicht wirklich helfen können, wenn wir uns mit statistischen Durchschnitten zufriedengeben.

Das brauchen wir nicht mehr.
Wir können endlich den Zellen bei der molekularen Arbeit zuschauen. Dabei entstehen riesige Datenmengen – Daten, die essentiell sind, um zu verstehen wie Entscheidungen in der Zelle gefällt werden. Wir sind dabei, Techniken zu entwickeln, um mit so hochkomplexen Daten umzugehen. Inzwischen wird auch nicht mehr nur korreliert. Wir sind auf dem Wege, auch Kausalzusammenhänge zu erkennen. Dann könnte man sagen: Wenn A zu sehen ist, dann müssen wir mit B rechnen. Irgendwann wird es auch Maschinen möglich sein, mit solchen Kausalitäten zu rechnen. Wir leben in spannenden Zeiten.

Sie sagen, Sie schauen in die Zelle hinein. Was machen Sie wirklich?
Bei Imaging, markieren wir das Molekül. Dann fluoresziert es und man kann es sehen. Worüber ich vorhin sprach, ist aber kein optisches Sehen. Da geht es um Sequenzierung, also um die Bestimmung der Abfolge der Nukleotide in einem Molekül. Das ergibt kein Bild, sondern eine Aufstellung seiner Zusammensetzung. So erkennen wir, welche Gene in der Zelle aktiv sind und welche nicht.

Im Genom befindet sich die gesamte genetische Information. Also nicht nur der Bauplan für uns, sondern auch für alles, das es einmal gab.
Die (Epi)Genetik hat uns gezeigt, dass im Laufe der Evolution und auch des eigenen Lebens viele Schalter abgestellt wurden. Sie werden entweder mutiert, sind damit nicht mehr funktional, oder dienen anderen Zwecken. Oder sie werden chemisch so modifiziert, dass sie nicht mehr abgelesen werden können. Es wäre tatsächlich gefährlich, wenn ausgeschaltete Gene wieder angestellt werden würden. Aber manchmal kann man damit auch Krankheiten heilen, so wie ein gerade auf den Markt gekommenes Medikament, das ein stillgelegtes Gen wieder aktiviert und damit Kindern mit spinaler Muskelatrophie erheblich helfen kann. Ein Beispiel dafür, wie Grundlagenforschung, angekoppelt an die Klinik, direkt ganz neue Therapiemöglichkeiten eröffnen kann. Wir im BIMSB arbeiten daran, solche neuen Möglichkeiten zu erschließen, insbesondere in Zusammenarbeit mit der nun endlich räumlich nahen Charitè.

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