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Weltkrebstag Falsch verpackte Erbinformationen

Epigenetische Störungen können wichtige Teile der DNA lahmlegen und Krebs auslösen. Die Entwicklung von entsprechenden Medikamenten steckt aber noch in den Kinderschuhen.

Epigenetische Veränderungen entwickeln sich nicht innerhalb der DNA-Sequenz, sondern eine Ebene weiter außen, in der „Verpackung“ der Erbinformation. Foto: Getty Images

Prostatakrebs hat eine andere Melodie als gesundes Drüsengewebe. Das mag sich sonderbar anhören, nach einem makabren Witz – ist aber eine ernst gemeinte, durchaus funktionierende Methode, ein schwieriges und noch junges medizinisches Feld verständlicher zu machen: Es geht um die Epigenetik, insbesondere um die Rolle dieses wichtigen Regulationsmechanismus‘ von Zellen beim Entstehen und Wachsen von bösartigen Tumoren.

Um die epigenetischen Unterschiede zwischen „gesund“ und „krank“ hörbar zu machen, hat David Brocks, Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg, die Abfolge von chemischen Markierungen auf der Erbsubstanz in Akkorde und Tonfolgen übertragen. Es handelt sich bei diesen epigenetischen Merkmalen um sogenannte Methylgruppen, auf dem DNA-Strang haftende Moleküle, die bei Krebszellen geballter vorkommen als bei gesunden Zellen – und in der Musik als „bösartige“ Passagen auch deutlich anders klingen.

Dass epigenetische Veränderungen entscheidenden Einfluss darauf nehmen, ob Krebs entsteht und sich ausbreitet, ist eine Erkenntnis der jüngeren Vergangenheit – die für die Klassifizierung und Therapie bösartiger Erkrankungen immer stärker an Bedeutung gewinnen dürfte, wie Hubert Serve, Wissenschaftlicher Direktor des „Universitären Centrums für Tumorerkrankungen“ (UCT) am Universitätsklinikum Frankfurt, sagt.

Für das Verständnis von Krebs bedeutet dieser neu hinzugekommene Aspekt auch, dass die Erkrankung sich als immer komplexer und individueller entpuppt, je tiefer die Forschung vordringt. Bis vor kurzem war man noch davon ausgegangen, dass es ausschließlich Mutationen in den Erbinformationen sind, die Krebs auslösen. Inzwischen ist aber belegt, dass die Gensubstanz selbst gar nicht unbedingt verändert sein muss, um eine Zelle bösartig werden zu lassen. Denn deren Eigenschaften werden nicht alleine von der in ihr gespeicherten Erbinformation gesteuert.

Auch epigenetische Prozesse, die sich nicht innerhalb der DNA-Sequenz, sondern eine Ebene weiter außen (epi kommt aus dem Griechischen und bedeutet „darüber“) abspielen, können dazu führen, dass Gene nicht mehr richtig funktionieren und Zellen „sich nicht mehr so verhalten wie sie sollen“, erklärt Hubert Serve. Und: Diese Veränderungen werden bei der Teilung an die Tochterzellen weitergegeben – ein Schlüsselvorgang für das Wachstum eines bösartigen Tumors.

Zwei verschiedene Vorgänge

Epigenetische Einflüsse wirken im Wesentlichen über zwei verschiedene Vorgänge auf das Zellgeschehen ein: Eine Möglichkeit ist die Methylierung, die David Brocks für seine Vertonung genutzt hat. Methylgruppen sind kleine Moleküle aus einem Kohlenstoffatom und drei Wasserstoffatomen. Diese chemischen Verbindungen können sich direkt an Teile der DNA heften und damit verhindern, dass die nachfolgende Gensequenz abgelesen wird.

Das heißt: Die auf diesem Abschnitt gespeicherte Information entfällt. Der zweite Mechanismus betrifft die sogenannten Histone, „die Verpackung der DNA“, wie Hubert Serve erläutert. Histone sind Strukturproteine, um die der DNA-Faden wie um Perlen gewickelt ist. Soll ein Gen abgelesen werden, so muss es erst ausgepackt werden. Das wiederum können Acetylgruppen – wie die Methylgruppen sind es einfache chemische Verbindungen – stören. Sie klammern sich an die Histone und sorgen dafür, dass die DNA „verpackt“ bleibt und somit eine bestimmter Teil der Erbinformation unzugänglich bleibt.

Beide Prozesse indes sind nun keineswegs per se krankhaft – im Gegenteil: Dass Zellen einen Teil der in ihnen enthaltenden mehr als 20 000 Gene abschalten, ist normal und notwendig: Denn in unserem Körper existieren mehr als 200 Zelltypen, die nicht alle die gleichen Informationen benötigen – sonst gäbe es ja keine Unterschiede mehr: „Eine Nasenzelle muss etwas anderes abrufen als eine Blutzelle“, veranschaulicht Hubert Serve.

Werden jedoch Gene fälschlicherweise lahmgelegt, so kann das dramatische Folgen haben: etwa, wenn Gene, die das Wachstum und die Zellteilung kontrollieren, die Zellreparatur regeln oder bei Problemen zum Schutz des Körpers den programmierten Zelltod einläuten, ausfallen. Forscher kennen inzwischen eine Reihe von fehlgeschalteten Genen, die zur Krebsentstehung führen – aber längst noch nicht alle. Grundsätzlich, sagt der Frankfurter Onkologe und Spezialist für Leukämien und Lymphome, „dürfte es kaum einen Tumor geben, der keine epigenetische Störung hat. Allerdings verstehen wir noch nicht richtig, welche Auswirkungen genau einzelne Veränderungen haben. Das alles ist ein sehr komplexes System, das derzeit intensiv beforscht wird.“

So sucht die Wissenschaft derzeit gezielt nach solchen krebsspezifischen epigenetischen Merkmalen – sie wären wichtige Ansatzpunkte, um Tumore besser klassifizieren zu können, sagt der Neuroonkologe Stefan Pfister vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Universitäts-Kinderklinik Heidelberg. In einem Forschungsprojekt sind deshalb bereits 3000 Proben von Hirntumoren auf ihre „Methylierungs-Fingerabdrücke“ untersucht worden. Es habe sich gezeigt, dass viele äußerlich scheinbar gleichartige Krebsarten dann doch ganz unterschiedlich waren. „Nach der Analyse der Methylierung kamen wir bei zwölf Prozent aller Hirntumore zu einer anderen Diagnose. Damit hat diese Methode einen enormen Nutzen.“

Ein Prozess, der umkehrbar ist

Wissenschaftler aus aller Welt hoffen natürlich auch, die neuen Erkenntnisse in neue Therapien umsetzen zu können, die sich epigenetische Veränderungen als Angriffsziele nehmen. Denn – und das macht Hoffnung: Die Methylierung von Teilen der Erbsubstanz ist ein Prozess, der umkehrbar ist. Die chemischen Verbindungen lassen sich auch wieder von der DNA ablösen, „zurückprogrammieren“, wie der Onkologe Olaf Witt von der Uniklinik Heidelberg erklärt. So sind bestimmte Enzyme dazu in der Lage, Methylgruppen zu entfernen und damit das Ablesen eines Gens wieder möglich zu machen.

Es sind sogar bereits Medikamente auf dem Markt, die sich das zunutze machen: Diese Substanzen heißen Azacitidin und Decitabin, beide werden bei bestimmten Formen von Leukämien eingesetzt. Doch es gibt Probleme: Die Mittel wirken nicht sehr spezifisch und greifen sämtliche Methylgruppen an, die über das gesamte Erbmaterial verteilt an der DNA haften. Das heißt: Sie schädigen auch das gesunde Gewebe. Die Nebenwirkungen vergleichen Ärzte mit der einer Chemotherapie. Ein großes Manko besteht indes vor allem darin, dass die Medikamente nicht heilen können und sie daher dauerhaft eingenommen werden müssen. Als alleinige Therapie reichen sie nicht aus, vielen Patienten helfen sie gar nicht; die genauen Gründe für das Scheitern kennen die Mediziner noch nicht.

Ein anderer Wirkstoff mit dem Namen Vorinostat zielt auf ein Enzym, das beteiligt ist, wenn sich Acetylgruppen an Histone binden und das Ablesen der Erbinformation blockieren. In einer Studie des Universitätsklinikums Heidelberg wurden krebskranke Kinder mit Leukämien und verschiedenen soliden Tumoren, die einen Rückfall ihrer Erkrankung erlitten hatten, damit behandelt. Allerdings zeigte die Therapie nur bei den wenigsten Erfolg, sagt Olaf Witt. Mehrere andere Wirkstoffe, die epigentische Veränderungen rückgängig machen sollen, werden zur Zeit geprüft.

Auf Erkenntnisse aus der Epigenetik setzen Mediziner insbesondere auch bei der Erforschung einer aggressiven Tumorart, der bis heute kaum beizukommen ist: „Bauchspeicheldrüsenkrebs führt sehr häufig zum Tode, nur fünf Prozent leben fünf Jahre nach der Diagnose noch“, sagt Jens Siveke, forschender Arzt im Deutschen Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) am Westdeutschen Tumorzentrum Essen. Bei der Behandlung gebe es nur „wenige Fortschritte“. Die meisten Patienten hätten bereits Metastasen entwickelt, wenn ihre Erkrankung gefunden werde, Chemo- und Strahlentherapie zeigten oft keine Wirkung. Wissenschaftler vermuten, dass die große Wandlungsfähigkeit der Tumorzellen und epigenetische Regulationsmechanismen diese „enorme Resistenz“ gegenüber den herkömmlichen Behandlungsmethoden bewirken könne, erklärt Sivek. Die Hoffnung ist es nun, mit Medikamenten, die diese Prozesse stören, den Krebs empfindlicher für Therapien und programmierten Zelltod zu machen.

Bisher keine Wunderpille gefunden

Insgesamt steckt die Entwicklung von Medikamenten, die auf epigenetische Prozessen zielen, noch in den Kinderschuhen. Bei häufigen Tumoren, etwa des Darms oder Lunge, zeigten die getesteten Mittel bislang kaum Erfolg, überhaupt sprechen Patienten häufig nicht auf die bislang zur Verfügung stehenden epigenetischen Therapien an, sagt Olaf Witt: „Es ist eine große Frage, wie wir vorhersagen können, wer davon profitieren wird.“ Es gelte, Biomarker zu finden, die eine Aussage darüber treffen, ob und in welchem Maß ein Tumor abhängig von epigenetischen Regulationsmechanismen sei.

Die „magic bullet“, die eine „Wunderpille“, sei noch nicht gefunden, sagt auch Hubert Serve. Mit Blick auf die nahe Zukunft sieht er die Chancen epigenetischer Medikamente vor allem darin, dass sie Chemo- und Strahlentherapie zu einer besseren und anhaltenderen Wirkung verhelfen könnten – indem sie Krebszellen daran hindern, mit epigenetischen Mechanismen Unempfindlichkeiten gegen die klassischen Behandlungen zu entwickeln. Gelänge das zuverlässig, so wäre schon ein großer Schritt getan. Und auf längere Sicht? „Ich halte das Potenzial für sehr groß – wenn wir nur erst die Mechanismen richtig verstanden haben und sie zuverlässig durchbrechen können.“

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